Osteonecrose dos maxilares induzido pelo uso de bifosfonatos, principais aspectos, diagnostico e protocolo de tratamento, revisão da literatura e relato de caso clinico

AUTORES:

Francisco Octavio Teixeira Pacca: Professor Doutor da Faculdade de Odontologia da APCD – FAOA, Mestre e Doutor em Diagnostico Bucal pela FOUSP, Especialista em Cirurgia e Traumatologia Buco Maxilo Facial pela ABMM, Chefe de Equipe do Serviço de Cirurgia Buco Maxilo Facial da AACD, Hospital Santa Catarina, Hospital Alemão Oswaldo Cruz e Hospital Israelita Albert Einstein.

Ruiter de Oliveira: Especializando em Cirurgia e Traumatologia Buco Maxilo Facial pelo SENAC: Membro de Equipe de Cirurgia Buco Maxilo Facial da AACD e Hospital Santa Catarina

Janaína Rocha da Costa: Especialista em Cirurgia Buco Maxilo Facial pela FOUSP: Membro de Equipe de Cirurgia Buco Maxilo Facial da AACD e Hospital Santa Catarina

Artur Cerri: Prof Titular da Faculdade de Odontologia da APCD – FAOA, Diretor da Escola de Aperfeiçoamento Profissional EAP – APCD; Especialista, Mestre e Doutor em Diagnostico Bucal pela FOUSP, Membro de Equipe de Cirurgia Buco Maxilo Facial da AACD

RESUMO:

Os bisfosfonatos fazem parte de um grupo de medicamentos utilizados no tratamento de pacientes com neoplasias malignas metastáticas relacionadas ao câncer de mama, próstata e mieloma múltiplo, incluindo outras doenças ósseas como osteoporose e doença de Paget. Elas inibem a reabsorção óssea induzindo apoptose. Apesar dos benefícios dos bifosfonatos, a osteonecrose dos maxilares emergiu como uma complicação grave em alguns pacientes tratados com estes fármacos, “a osteonecrose dos maxilares induzida pelo uso de bifosfonatos”. O presente trabalho tem como objetivo apresentar os principais aspectos clínicos, fatores etiológicos, prevenção e protocolo de tratamento atual com base na revisao da literatura.

Apresentação de um caso clinico de uma grave lesao em região mandibular associada ao uso de um fármaco da classe dos bifosfonatos, métodos utilizados para o diagnostico e tratamento proposto com ultilização de prototipagem e fixação interna rígida.

Palavra chave; Osteonecrose; Bisfosfonatos; Doença dos Maxilares; Protocolos Clínicos

ABSTRACT:

Introduction: Bisphosphonates are a group of medicines used to treat in patients with metastatic malignancies related to breast cancer, prostate cancer and multiple myeloma including another bone diseases osteoporosis and Paget disease. They inhibit bone resorption through action on osteoclasts slowing their activity and inducing apoptosis. Despite the benefits of biphosphonates, osteonecrosis of the jaws has emerged as a serious complication in some patients treated with these drugs, the osteonecrosis of the jaws induced by the use of bisphosphonates.

The present study aims to present the main clinical aspects, etiological factors, prevention and protocol of current treatment based on the review of the literature.

Presentation of a clinical case of a severe lesion in the mandibular region associated to the use of a bisphosphonate class, methods used for the diagnosis and treatment proposed with the use of prototyping and rigid internal fixation.

Key words: Osteonecrosis; Bisphosphonate; Clinical Protocols; Disease

INTRODUCAO:

Os bifosfonatos fazem parte de um grupo de medicamentos utilizados no tratamento de doenças malignas metastáticas relacionadas a câncer de mama, próstata e em outras doenças ósseas como osteoporose e doença de Paget. Seu mecanismo de ação reduz a reabsorção óssea, a inibição do recrutamento e promoção da apoptose de osteoclastos. Apesar dos grandes benefícios para pacientes nestas condições, uma complicação associada ao seu uso é a osteonecrose dos maxilares. Os pacientes com osteoporose, câncer e portadores de doenças metastáticas ósseas frequentemente apresentam complicações que incluem dor, fratura patológica, compressão da medula espinhal e hipercalcemia, que causam piora da qualidade de vida, grande morbidade e mortalidade¹. Essas alterações são normalmente consequência do processo de metástase, que é resultado da ativação de osteoclastos, mediado por diferentes citocinas produzidas pelas células tumorais, o que ocasiona a reabsorção óssea permitindo o crescimento tumoral².

Com o intuito de controlar essas complicações, nos últimos anos, a medicina vem utilizando medicamentos denominados bisfosfonatos (BFs), que são análogos dos pirofosfatos, não metabolizados, capazes de se depositarem no osso e inibir a função osteoclástica. Esses medicamentos fazem parte do protocolo de tratamento para pacientes com moderada a severa hipercalcemia associada com câncer; pacientes com lesões osteolíticas associadas ao câncer de mama e mieloma múltiplo em conjunto com quimioterapia antineoplásica e para lesões osteolíticas originárias de qualquer tumor sólido³,⁴

Isso resultou no acentuado uso dos bisfosfonatos na maior parte das clínicas e hospitais de oncologia médica no mundo. Inúmeros trabalhos clínicos têm evidenciado a eficácia dos BF´s na diminuição da lise óssea mediada por osteoclastos, redução da dor óssea e complicações esqueléticas. ¹,²,⁹

A partir de 2003, vários relatos de casos começaram a ser publicados na literatura a respeito de uma séria complicação possivelmente induzida pelos medicamentos da classe dos bifosfonatos: osteonecrose dos maxilares induzido pelo uso de bifosfonatos

A Associação Americana dos Cirurgiões Orais e Maxilofaciais definiu tal condição como: “tecido ósseo exposto na região maxilo facial que persiste por mais de oito semanas em pacientes em tratamento atual ou prévio com bifosfonatos, que não apresentam histórico de radioterapia de cabeça e pescoço”.

REVISÃO DE LITERATURA:

Os bifosfonatos são estruturalmente análogos ao pirofosfato, um produto normal do metabolismo humano que, quando sofre algumas modificações estruturais, dá origem a diferentes gerações de bifosfonatos com distintos níveis de atividade⁸. A primeira geração inclui o etidronato, a segunda representa os aminobisfosfonatos, como o alendronato e o pamidronato, e a terceira geração possui uma cadeia cíclica, sendo seus representantes o risedronato e o zoledronato⁷. As propriedades antirreabsortivas dos bifosfonatos aumentam, aproximadamente, dez vezes entre cada geração da droga⁷. Os bifosfonatos reduzem a reabsorção óssea de maneira dose dependente, principalmente ao inibirem o recrutamento e promoverem a apoptose dos osteoclastos, além de estimularem a atividade osteoblástica¹¹.

Os BF´s apresentam, basicamente, duas categorias de estrutura química da cadeia R2, que são os BF´s nitrogenados e os não-nitrogenados. Ambas são internalizadas pelos osteoclastos no processo de reabsorção óssea levando esta célula à morte por apoptose, por diferentes mecanismos de ação.

Os BF´s não-nitrogenados ao serem metabolizados pelos osteoclastos passam a ser substratos na síntese de análogos citotóxicos da adenosina trifosfato (ATP) que provocam a morte da célula. Contudo, os BF´s nitrogenados, após reabsorvidos pelos osteoclastos parecem atuar interrompendo a via do mevalonato, responsável por guiar a síntese do colesterol. A interrupção deste mecanismo faz com que o transporte vesicular intracelular seja comprometido, provocando a morte celular e afetando diretamente a reabsorção óssea¹².

Os BF´s podem ser administrados por via oral e endovenosa sendo bem distribuído pelo plasma e em parte cerca de 50% absorvido pelo osso sendo o restante excretado pelos rins sem modificação. Os BF´s acumulam-se por longos períodos dentro da matriz ósseas, dependendo do tratamento, duração e tipo de BF´s prescrito, o fármaco pode manter-se por vários anos no organismo²⁴.

Os BF´s comercializados no mercado brasileiro se diferem por sua forma de apresentação, marca comercial e indicação, conforme tabela 1.

 

CARACTERÍSTICAS DOS BFS DISPONÍVEIS NO MERCADO BRASILEIRO

GENÉRICO	COMERCIAL	NITROGENADO	INDICAÇÃO	DOSE	POTENCIA	VIA ADM
Etidronato	Didronel	NÃO	Paget	5 mg/Kg/dia400 mg/dia	1x	Oral
Tiludronato	Skelid	NAO	Paget	400 mg/dia	1x	Oral
Clodronato	Bonefos	NAO	Neoplasia	300 mg/dia IV	10x	Oral
Pamidronato	Aredia	SIM	Paget Neoplasias	60 mg	100x	IV
Alendronato	Fosamax	SIM	Osteoporose Paget	Osteoporose 70 mg/sem. 10 mg/dia Paget 40 mg/dia por 6 meses	500x	Oral
Ibandronato	Bondronat Boniva	SIM	Osteoporose	150 mg/mês	1000x	Oral
Risedronato	Actonel	SIM	Osteoporose	35 mg/sem.5 mg/dia	2000x	Oral
Zoledronato	Zometa Aclasta	SIM	Paget / Neoplasia	5 mg Dose única	10.000x	IV

DIAGNOSTICO, CARACTERÍSTICAS CLINICAS E TRATAMENTO

O diagnostico e basicamente feito através de anamnese e exame clínico do paciente, vários sinais e sintomas precedem suas manifestações clínicas, destacando- -se dor, mobilidade dentária, edema na mucosa, eritema, ulceração e, quando envolve a maxila, há presença de sinusite crônica. Pode ocorrer espontaneamente ou numa região prévia a cirurgias dentárias.

A osteonecrose associada ao bifosfonato (OAB) pode se mostrar assintomática por semanas, meses e anos, mas pode resultar em dor ou exposição do osso mandibular ou maxilar, quando localizadas nas proximidades de lesões ulceradas ou infectadas²⁵,²⁶.

Exames auxiliares podem ser solicitados para elucidação do diagnostico tais como radiografia panorâmica onde o aspecto radiográfico da OAB pode ser definido como uma esclerose óssea difusa, presença de sequestro ósseo, reação periosteal e fístula oro antral, assim como manchas radiolúcidas difusas e lesões osteolíticas com envolvimento de cortical óssea²⁷. Ao exame tomográfico observa-se uma imagem mais detalhada podendo ajudar no diagnóstico diferencial entre osteonecrose dos maxilares e doença óssea metastática. Pode haver reabsorção do trabeculado ósseo com alteração da sua estrutura, isto dependerá muito do tamanho e intensidade do processo de OAB²⁸.

Já outro exame que pode ser utilizado, porém com caráter preventivo, é o teste Telopeptídeo carboxiterminal do coláge­no tipo I (CTX), recomendado para avaliar o risco de osteonecrose naqueles pacientes utilizando bifosfonatos por mais de três anos, sendo ideais os níveis maiores do que 150 pg / mL para a realização de qualquer tipo de operação com o mínimo risco e sem a necessidade de suspender medicação e, quando estes forem inferiores a 150 pg / mL, a me­dicação deve parar por um período de entre quatro e seis meses ou outra opção de tratamento protéti­co deve ser preferível²⁹.

Segundo publicação de Assael (2009), os níveis da OAB , são classificados de acordo com seus respectivos estágios, conforme tabela 2.

ESTÁGIOS	CARACTERÍSTICAS
ESTAGIO 0	Sinais e sintomas brandos com pequena quantidade de osso necrótico em histologia ou osso pré necrótico
ESTAGIO 1	Osso necrótico exposto, porém com ausência de infecção e ausência de sintomatologia
ESTAGIO 2	Osso necrótico exposto com presença de infeção e sintomatologia
ESTAGIO 3	Osso necrótico exposto, dor, infeção, ou outros acometimentos: fratura patológica, extensão até basilar e fístula extraoral.

Assael (2009)

Segundo Souza et al em 2009, conforme publicação em sua revisão, a associação entre a OAB é conclusiva porém um protocolo de tratamento ainda é amplamente discutido por envolver desde antibioticoterapia sistêmica, debridamento e ou resseccao dos tecidos envolvidos, terapia hiperbárica, e cirurgia microvascularizada, conforme tabela 3.

AUTORES	CASOS	FÁRMACOS	TRAT. PROPOSTO
Dimopoulos et al. (2006)	15	Zoledronato, Pamidronato, Residronato, Clondronato, Ibandronato	Antibioticoterapia, Debridamento, Higiene Oral cuidadosa, Oxigenoterapia hiperbárica
Dimitrakopoulos et al. (2006)	11	Zoledronato, Pamidronato, Ibandronato	Antibioticoterapia, Debridamento, Sequestrectomia, Oxigenoterapia hiperbárica
Bagan et al. (2006)	20	Zoledronato, Pamidronato	Antibioticoterapia, Cirurgias orais menores, Ressecção óssea, Cirurgia microvascularizada
Migliorati et al. (2005	18	Zoledronato, Pamidronato	Sequestrectomia, Analgésicos, Antibioticoterapia, Terapia Hiperbárica, Curetagem

RELATO DE CASO:

Paciente, 75 anos de idade, gênero feminino, procurou atendimento odontológico relatando dor e desconforto em região mandibular e dificuldade de alimentar-se, portadora de prótese total superior e inferior, relata inicio do processo há cerca de um ano, ao exame clínico além de forte halitose, observa-se áreas de tecido ósseo necrótico exposto em todo o rebordo alveolar inferior associado a fratura completa em região de sínfise, (figura 1) paciente relatou história de câncer de mama, tratamento cirúrgico associado a radioterapia e quimioterapia por via endovenosa, em uso de Zometa há 6 anos.

Ao exame radiográfico observa-se extensa lesão osteolítica em rebordo alveolar e fratura em região de sinfese com deslocamento dos cotos (figura 2 3). O tratamento proposto foi debridamento do osso necrótico mais ressecção dos cotos com margem de segurança, instalação de placa reconstrutiva previamente moldada em modelo de prototipagem, (figuras 4, 5 e 6), procedimento realizado em ambiente hospitalar sob anestesia geral.

DISCUSSÃO:

Segundo a American Association of Oral and Maxillofacial Surgery, a OAB deve apresentar os seguintes critérios de inclusão17:

• Tratamento prévio ou atual com bifosfonatos;
• Osso necrótico exposto na região maxilofacial, que persiste por um período superior a oito semanas;
• Inexistência de história prévia de radioterapia na região dos maxilares.

As lesões de osteonecrose induzida por bifosfonatos surgem, geralmente, como ulcerações na mucosa com exposição óssea subjacente e com dor associada, embora num 1/3 seja indolor18. Apresentam localização predominante na mandíbula, embora também existam relatos de casos na maxila e no palato19. Esta localização preferencial parece estar relacionada com as características anatômicas e fisiológicas da mandíbula, designadamente a sua menor vascularização, bem como o carácter terminal da artéria mandibular. Estas lesões não cicatrizam num período de seis a oito semanas, tornando-se persistentes, não reagindo aos tratamentos convencionais20. A OAB tem como fatores desencadeantes mais comuns a exodontia e o trauma iatrogênico, embora possam ocorrer espontaneamente20. A incapacidade do osso hipodinâmico e hipovascularizado para compensar a necessidade de reparação e remodelação óssea decorrentes de stress fisiológico (mastigação), trauma iatrogênico (prótese mal adaptada), procedimentos cirúrgicos ou infecções de origem dentária, têm contribuído para o aparecimento das lesoes21, 22. A existência de fatores predisponentes, como a utilização de fármacos com propriedades anti-angiogênicas (glicocorticoides, talidomida) ou de diabetes mellitus e doença vascular periférica, fazem destas situações fatores de risco sistêmico 22.

A OAB causada por fármacos administrados por via oral difere significativamente quando associada à forma intravenosa, em três formas principais: os doentes que tomam bifosfonatos orais requerem um longo período de terapia antes de indícios de osso exposto; manifestam uma menor exposição do osso e os sintomas são menos severos e tem a chance de melhorar os sintomas ou exposição após suspensão das drogas, gerando uma cicatrização óssea23.

CONCLUSÃO:

Com efeito, dadas as sérias complicações associadas ao complexo maxilo-facial, é imprescindível que todo o tratamento com bifosfonatos, particularmente em doentes com mieloma múltiplo e tumores sólidos seja precedido de uma consulta por um cirurgião dentista, visando a adoção de medidas preventivas, designadamente:

• Consultas frequentes ao cirurgião-dentista para avaliação das condições orais, controle de higiene, aplicação de flúor, monitoramento radiográfico, adaptação de próteses (a cada seis meses);
• Estabilização das doenças da cavidade oral;
• Evitar atos cirúrgicos na cavidade oral (exodontias, colocação de implantes, etc, após inicio da terapia com bifosfonatos);
• Quando for necessário procedimento invasivo na boca, o caso deve ser discutido entre o oncologista e o cirurgião-dentista.
• Monitoramento do tecido ósseo através do nível do CTX Plasmático.
• Esclarecimento do paciente quanto aos fatores de risco para o desenvolvimento da osteonecrose

Tais medidas possibilitará ao profissional uma análise mais correta dos casos, a fim de diminuir possíveis riscos de desenvolvimento da lesão e ou o estadiamento da mesma, bem como a definição de metodologia de abordagem multidisciplinar dos doentes com o intuito otimizar os diferentes tipos de tratamento, os respectivos prognósticos e a qualidade de vida.

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