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Adesivo Fibrínico: proposta terapêutica para hemostasia

Carina Cavalcanti
Aluna do 3º ano de odontologia da UNICASTELO
Sâmia Mohamad Saleh
Aluna do 3º ano de odontologia da UNICASTELO
Alessandra Mazzoni
Cirurgiã dentista do Hospital São Paulo (Setor ORL - Hemofilia)
Francisco Octávio Teixeira Pacca
Mestre em Semiologia pela USP; Profº adjunto da UNICASTELO e UNG; Profº titular da UNILUS

Resumo: Os autores fazem uma revisão literária sobre os adesivos fibrínicos atuais, demonstrando suas composições, mecânismos de ação, métodos de aplicação e indicações.

Palavras Chave: Adesivo fibrínico, hemostasia

Introdução: A dificuldade em se obter uma boa hemostasia pode ocorrer durante a prática odontológica, sendo assim importante que o cirurgião dentista tenha conhecimento de alguns recursos terapêuticos disponíveis. Dentre eles, vem se mostrando bastante eficiente os adesivos fibrínicos, pois além de controlar a hemorragia também promovem adesão dos tecidos substituindo o procedimento de sutura, sendo desta maneira muito utilizado em situações emergenciais ou no tratamento de pacientes com distúrbios de coagulação.

Como já sabemos o mecânismo da coagulação tem fundamental importância para obtenção da hemostasia, nele são descritos o que conhecemos como efeito cascata, onde a partir de uma lesão vascular, ocorrem uma série de reações que objetivam a formação de uma rede de fibrina, que é a principal responsável pela manutenção da hemostasia. Este mecanismo pode ser dividido em fases (ROBERT et al.,1991) e será relembrado de forma resumida.

A primeira fase apresenta duas vias no processo de coagulação, chamadas de via intrínseca e via extrínseca.

A via extrínseca é iniciada com lesão do tecido e liberação de tromboplastina tecidual. Nesta via a formação do ativador extrínseco se dá quando o fator III (lipoproteína) é liberado pelos tecidos que estão em torno do vaso sangüíneo, de modo que a função proteica deste fator ativa o fator VII na presença de cálcio e o fator X ativa o fator V que vai agir com a fração lipídica do fator III.

A via intrínseca é iniciada pela exposição do sangue a uma superfície negativamente carregada. Nesta via a formação do ativador intrínseco se dá quando o fator XII se ativa espontâneamente no momento em que entra em contato com as bordas da lesão vascular. Uma vez ativado ele dá origem a uma reação em cascata que consiste na ativação do fator XI na presença do cálcio. O fator XI ativará o fator IX que ativará o fator VIII que ativará o fator X que ativará o fator V. Esse fator V reagirá com fosfolipídeos liberados pelas plaquetas, originando desta forma o ativador intrínseco.

Numa Segunda fase ocorrerá a transformação da protrombina em trombina, transformação esta catalizada pelos ativadores extrínsecos e intrínsecos formados na fase anterior.

Posteriormente, dentro do que ROBERT et al. (1991), chama de terceira fase do processo de hemostasia, a protrombina cataliza a transformação de fibrinogênio em fibrina.

Numa próxima etapa (quarta fase), ocorrerá a polimerização das moléculas de fibrina transformando-as em filamentos que se entrelaçam formando a rede de fibrina, responsável pela retenção do sangue em suas malhas, originando assim o coágulo sangüíneo. Esta fase é catalizada pelo fator XIII e o coágulo formado é uma estrutura frouxa que pode ser deslocado pela própria pressão do sangue .

Na quinta fase ocorre a retração do coágulo, que se caracteriza pela expulsão da água e dos sais minerais, retendo apenas a parte celular e as proteínas plasmáticas, assim o coágulo passa a apresentar uma estrutura mais sólida e resistente.

A última fase (sexta fase) é caracterizada pela fibrinólise, que consiste na reabsorção gradual do coágulo simultaneamente com a cicatrização da parede do vaso sangüíneo, processo este que ocorre 24 a 48 horas após o início da coagulação, de forma que a substância responsável pela reabsorção do coágulo é a fibrinolisina, substância esta ativada pelo fator XIII.

(Figura 1.) Representação Esquemática do Processo de Coagulação

Através dos tempos, algumas manobras e/ou recursos terapêuticos vem sendo discutidos na literatura médica e odontológica, com o objetivo de atingir uma boa hemostasia. Estes artifícios são muito importantes, principalmente quando intervirmos em pacientes hemofílicos ou com distúrbios de coagulação.

Dentro do nosso estudo nos propusemos a efetuar uma revisão de literatura sobre os adesivos fibrínicos, focalizando suas composições, mecânismos de ação, aplicação e indicações.

 

Revisão da literatura:

Composição e mecânismo de ação do adesivo fibrínico

Os adesivos fibrínicos, em sua grande maioria, se baseiam na mistura de dois componentes, onde o primeiro representa um concentrado de fibrinogênio, fator XIII e fibronectina, e o segundo representa um concentrado de trombina obtidos do plasma humano.

O fibrinogênio após transformado em fibrina, forma uma rede de sustentação para o coágulo. Assim, alguns estudos comprovaram que quanto maior a concentração de fibrinogênio ( até 120mg/ml), maior é a resistência à tração do coágulo que será formado.

O fator XIII obtido do plasma humano é uma pró-enzima que consiste de duas cadeias A e duas B. Este fator é ativado pela trombina através da cadeia A formando o fator XIIIa na presença de íons de cálcio, sendo que este fator, é um catalizador da formação de ligações cruzadas entre as moléculas de fibrina, proporcionando à formação de um coágulo de fibrina estável e insolúvel (HERMANS & MACDONAGH, 1982). O fator XIIIa também protege o coágulo contra uma possível degradação prematura pela plasmina, pois ele atua como um catalizador do inibidor da plasmina (TAMAKAI & AOKI, 1982). O fator XIII também mostrou-se capaz na estimulação da proliferação de fibroblastos (BECK et al., 1961),melhorando a reparação tecidual.

A fibronectina pode contribuir para a fixação do coágulo no local da lesão quando faz a ligação cruzada com a fibrina (BOCKENSTEDT et al., 1986; MOSHER, 1984).

A trombina humana é uma enzima que converte o fibrinogênio em fibrina, sendo gerada na sua forma inativa, além de ser responsável pela ativação do fator XIII na presença de íons de cálcio.

Os componentes do fibrinogênio e trombina, antes do uso, são liofilizados (secagem e eliminação de substâncias voláteis, realizados sob baixa temperatura e pressão reduzida) e solubilizados com soluções de aprotinina e cloreto de cálcio, respectivamente.

A aprotinina é obtida do tecido pulmonar bovino e é um inibidor de proteases. Possui um efeito antifibrinolítico porque inibe fortemente a plasmina. Assim, podemos dizer que a aprotinina tem como função impedir a fibrinólise excessivamente rápida do coágulo de fibrina pela plasmina endógena.

O cloreto de cálcio é um componente inorgânico composto por íons de cálcio necessários para a ativação do fator XIII e para a manutenção de sua forma ativa. Tais íons influenciam na estabilização da fibrina através de ligações cruzadas.

A mistura dos dois componentes é feita na presença de íons de cálcio, reproduzindo a última fase da cascata da coagulação e levando à polimerização gradual da principal proteína estrutural do sangue (fibrinogênio), ocorrendo à formação de coágulos de fibrina insolúveis, quando estão em união com as plaquetas.

(Figura 2.) Representação esquemática do mecanismo de ação dos componentes do adesivo fibrínico

Com relação ao agente antifibrinolítico (aprotinina), a quantidade total utilizada no adesivo é menor quando comparada com a quantidade total administrada à pacientes hemofílicos (MARTINOWITZ & SCHULMAN, 1995). A aplicação experimental de adesivo fibrínico na ausência de um agente antifibrinolítico pode diminuir a resistência do coágulo, principalmente em casos onde a atividade proteolítica é elevada.

No que diz respeito à protease coagulante (trombina), os adesivos fibrínicos produzidos nos EUA são em sua maioria, produzidos com trombina derivada de plasma humano, para evitar problemas imunológicos encontrados no plasma bovino.

A fibrina é capaz de interagir com tecidos através de ligações covalentes (SIERRA, 1993) com a fibronectina, às plaquetas e aos fibroblastos fixando assim o coágulo ao colágeno. A fibrina vai sendo degradada através da atividade proteolítica do coágulo e os produtos de sua degradação estimulam a migração de monócitos que se convertem em macrófagos para remover a fibrina degradada por fagocitose. Os fibroblastos estimulados que migram para dentro da rede de fibrina depositam colágeno e separam os ativadores de plasminogênio que contribuem para a lise da fibrina, favorecendo a neovascularização.

Componentes Concentração Origem
Fibrinogênio(coagulável) 80-120 g/l Plasma humano
Fator XIII (atividade) 10-30 UI/ml Plasma humano ou placenta humana
Fibronectina (antígeno) 5-20 g/l Plasma humano
Trombina (atividade) 300-600 UI/ml Plasma humano ou Plasma bovino
Aprotinina 3.000 UIK/ml Pulmão bovino
Cloreto de cálcio 40-60 mM Inorgânico

(Figura 3.) Componentes usuais dos adesivos fibrínicos comerciais
* UI: Unidade Internacional / UIK: Unidade de Inativador de Calidinogenase / mM: Milimol

 

Métodos de produção

A produção comercial pode ser feita a partir de crioprecipitado de plasma, que são fontes de fibrinogênio. A primeira fonte é obtida pelo descongelamento de plasma, produzindo assim uma pasta recuperada na centrifugação. O crioprecipitado contém fibrinogênio, fibronectina, fator XIII e outros componentes do plasma que são sedimentados (depositados sobre uma superfície aquosa) durante a fase de centrifugação. A segunda fonte é obtida a partir de plasma humano integral precipitado à baixa temperatura (-3 a –5ºC).

A produção compreende, em geral, diversas fases de precipitação para aumentar a pureza do fibrinogênio pela diminuição da proporção relativa de fibronectina. As fases de purificação devem ser programadas de maneira que não altere a coagulabilidade do fibrinogênio (RADOSEVICH et al., 1997).

A variação no modo de precipitação e de purificação influencia na composição do produto final, o mesmo acontece com o tipo de tratamento de inativação de vírus. Isso afeta a recuperação e o comportamento biológico dos componentes do plasma (RADOSEVICH et al., 1997).

 

Aplicações clínicas do adesivo fibrínico

Os primeiros resultados clínicos do uso do adesivo utilizando trombina bovina foram observados em paciente submetidos à cirúrgias oftálmicas e tais resultados foram excelentes. Mas somente após muitos anos, o produto começou a ser comercializado porque já possuía uma maior segurança viral.

Para todos os tipos de cirurgias a hemostasia rápida e eficiente é de extrema importância. Assim sendo, o adesivo fibrínico tem sido um bom indicador para hemostasia local e para prevenção de hemorragia recorrente em praticamente todas as indicações cirúrgicas.

BERG et al. (1991) e MORAWITZ et al. (1995), avaliaram as recidivas de sangramento em pacientes hemofílicos submetidos a pequenas cirurgias e constataram que com a utilização do adesivo fibrínico diminuiu em aproximadamente quatro vezes as hemorragias tardias, quando comparados a pacientes operados sem o adesivo.

Em se tratando de hemostasia em cirúrgias dentárias, um estudo foi feito com 59 pacientes portadores de distúrbios de coagulação, onde a recidiva de sangramento foi de 3% (2 pacientes), demonstrando assim que com a alta potência hemostática do adesivo, obteve-se novas opções de tratamento cirúrgico em pacientes de alto risco, sem substituição excessiva dos fatores de coagulação ou suspensão da terapia anticoagulante (MARTINOWITZ et al., 1990). Uma outra área que comprovou a eficácia do adesivo foi na selagem de cavidades corporais, como na cirurgia torácica para fechamento do esterno, anastomose da traquéia e, particularmente, na selagem de lesões pulmonares (GUST et al.,1990; KOIKE et al.), onde podem levar a infecções em 2 a 3 % dos pacientes (WILLIANS & LEWIS, 1976).

Em se tratando de reações adversas, elas são discretas, caracterizando-se por eventuais febres, calafrios e pequenas reações alérgicas e são observadas em apenas 1% dos casos. (MARTINOWITZ & SCHULMAN, 1995).

 

Medidas utilizadas para reduzir o risco de transmissão viral

Os principais componentes do adesivo fibrínico (fibrinogênio, fator XIII e trombina) são isolados do plasma humano. Assim, é muito importante a tomada de medidas efetivas para prevenir e reduzir as possíveis contaminações. Tais medidas devem ser tomadas durante a produção do adesivo, a mais importantes são aquelas para reduzir o risco de transmissão viral através do controle do plasma doado e dos doadores de plasma, onde os doadores são selecionados e o plasma doado é monitorado de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS). Cada doador é testado para os antígenos de superfície da hepatite B (HbsAg), anticorpos contra vírus da imuno deficiência humana um e dois (HIV-1 e 2) e vírus da hepatite C (HCV), onde serão utilizados somente plasma de doadores sadios que forem negativos. Todo o plasma é submetido a um período de quarentena (quarenta dias) e é liberado somente após a segunda doação da pessoa. Com relação a inativação e eliminação de vírus humanos como HIV-1 e 2, vírus da hepatite B (HBV), HCV, vírus da herpes (HSV) e poliovírus, todos os processos inativam e eliminam vírus patogênicos ao homem resultando em uma altíssima margem de segurança do produto, praticamente eliminando os riscos de transmissão de doenças infecciosas virais (RADOSEVICH et al., 1997).

Os métodos de inativação de vírus atualmente empregados para os componentes de plasma humanos dos adesivos fibrínicos comerciais são: aquecimento por vapor e pasteurização. Tais métodos foram avaliados em experiências clínicas e foram considerados capazes de assegurar uma margem de segurança suficiente contra os principais vírus transmitidos pelo plasma humano (HIV, HBV e HCV). Ainda estão em desenvolvimento os métodos por calor seco e irradiação por ultra violeta C (UVC).(RADOSEVICH et al., 1997)

 

Adesivos fibrínicos Autólogos

Existe também o adesivo fibrínico autólogo e o crioprecipitado alogênico que são obtidos através de uma única unidade de plasma (ALVING et al., 1995). O adesivo autólogo apresenta como principal vantagem e indicação a não contaminação viral e/ou bacteriana, visto que em plasmas homólogos não ocorre a formação de "pools", mas não pode-se afirmar e garantir uma situação de risco zero, pois esta contaminação pode se dar pelo operador e/ou equipamentos no momento do processamento do adesivo, a menos que este procedimento seja realizado em um mecanismo fechado e estéril. Apresentando como desvantagens a baixa propriedade reológica (elasticidade e resistência a tensão) devido a pequena quantidade de fibrinogênio, que quando misturado com a trombina resultará em um coágulo de fibrina com pouca resistência (REISS, 1996). Em casos de emergências cirúrgicas, este adesivo não é indicado por exigir um certo tempo para sua produção.

 

Métodos de aplicação

A aplicação do adesivo fibrínico pode ser realizada através de duas técnicas diferentes, a técnica seqüencial e a técnica simultânea. (REDL et al., 1973)

A técnica seqüencial consiste na utilização de duas seringas auxiliadas por cânulas, spray ou catéteres, estes desenvolvidos para aplicação endoscópica, neste caso deve-se primeiramente lavar o catéter com solução salina, fazer a aplicação do fibrinogênio, lavar novamente com solução salina, realizar a aplicação de trombina e finalmente lavar com solução salina.

A técnica simultânea é realizada através de um dispositivo que permite a aplicação simultânea, sendo composta por uma peça em forma de Y que é fixada nas extremidades das seringas e uma cânula ou catéter, sendo selecionado o mais apropriado de acordo com o procedimento cirúrgico em questão. Primeiramente deve lavar os catéteres com solução salina, realizar a aplicação simultânea dos componentes do adesivo fibrínico (fibrinogênio e trombina) e por último nova lavagem com solução salina.

A utilização de duas seringas é indicada para aplicação do adesivo fibrínico em pequenas superfícies do corpo. A técnica de vaporização ou spray é indicada em situações de hemorragia difusa ou grandes áreas por ser aplicada sob a superfície em forma de aerossol, assegurando uma cobertura homogênea do tecido a distância considerada ideal para a aplicação varia de dez a vinte cm.

 

Indicações do adesivo fibrínico

O tampão com base de fibrina é utilizado em alguns países Europeus, sendo composto por camadas liofolizadas de colágeno, fibrinogênio, fibrina e aprotinina. Ele é utilizado em procedimentos cirúrgicos de órgãos moles que apresentam uma eficácia melhor em relação a sutura e cauterização. Atualmente existem novos métodos que combinam fibrinogênio, plaquetas e trombina (KEVY et al.,1996) ou fibrinogênio, elastina e trombina (RIQUET et al., 1990).

Pelo fato do adesivo apresentar consideráveis propriedades na coaptação de tecidos, como agente hemostático entre outras, este passou a ter disponibilidade para usos clínicos em variadas indicações, de modo que as aplicações mais comuns do adesivo é no campo cirúrgico e em pacientes portadores de coagulopatias.

Em traumatologia o uso do adesivo é de grande valia e eficácia, pois em casos de acidentes a fraturas compreende tanto estruturas moles quanto duras, resultando em quadros hemorrágicos muito intensos dificultando ou até mesmo impossibilitando o uso de suturas com recurso de intervenção. Ensaios experimentais demonstram que com o uso do adesivo de fibrina em cirurgia de tecidos moles obteve-se com resultado uma rápida cicatrização e melhor estética, com ausência de complicações (EGKHER et al., 1986), pois nos casos de tratamento de pele o adesivo de fibrina é considerado o tratamento ideal por promover a regeneração a partir de tecidos circunvizinhos, substituindo desta maneira o tratamento através de suturas. O adesivo de fibrina também é o mais indicado em situações de lesões ósseas das articulações, pois promove uma eficácia considerável no processo de osteossíntese.

Nas cirurgias odontológicas convencionais o adesivo pode ser utilizado para o preenchimentos de cavidades nas extrações dentárias, em pacientes com tendência ao sangramento ou que estejam administrando algum tipo de anticoagulante., com o objetivo de proporcionar uma hemostasia local.

O adesivo fibrínico também pode ser utilizado associado a administração de drogas como meio de controle de liberação em regiões selecionadas como alvo, principalmente os agentes quimioterápicos e os antibióticos, ou junto a hormônios associados com os fatores de cicatrização. (RADOSEVICH et al.,1997).

 

Conclusão: O adesivo fibrínico demonstrou ser, muito útil em diversas aplicações nos diversos campos cirúrgicos para controle de hemorragias, coaptação e fechamento de feridas e principalmente na manipulação de pacientes hemofílicos ou com distúrbios de coagulação. Em virtude da flexibilidade de seu uso e, mais recentemente da diversidade de dispositivos para a sua aplicação, esse derivado do plasma humano vem se tornando essencial, prático e eficaz na cirurgia em diversas situações clínicas. O adesivo fibrínico é um produto biológico e biodegradável que, em contraste com adesivos sintéticos, não causam reações adversas ao tecido. A extensão de segurança contra vírus destes adesivos derivados de plasma alcançaram níveis satisfatórios após a introdução de tratamentos eficientes de inativação viral.

Anexos


Fotografia 1. Componentes do adesivo fibrínico

 


Fotografia 2. Aplicação do adesivo fibrínico em pacientes hemofílicos logo após a extração

 


Fotografia 3. Adesivo fibrínico em posição promovendo a hemostasia

 

Referências Bibliográficas: ALVING, B.M., WEINSTEIN, M.J., FINLAYSON, J.S., MENITOVE, J.E., FRATANTONI, J.C.// Fibrin sealant: summary of a conference on characteristics and clinical uses.// Transfusion, 1995.// p.783-790., v.35.

BECK, E., DUCKERT, F., ERNST, M.// The influence of fibring stabilizing factor on the growth of fibroblasts in vitro and wound healing.// Thromb Diath Haemorrh, 1961.// p.485-491., v.6.

BERG, P., BARINA, W., BORN, P., SIMON, W., ZELLMER, R., PAUL, R.// Fibrinkleber versus polidocanol beider olveren gastrointestinalblutung: fibrin selant vs. Polidocanol in upper gastrointestinal bleeding.// Henning H, Soehendra N; Fortskoíe, 1991.// p.22-24., v.XX.

BOCKENSTEDT, P., MACDONAGH, J., HANDIN, R.T.// Binding and covalent cross-linking of purified von Willebrand factor to native monomeric colagen.// J. Clin Invest, 1986.// p.551-556., v.78.

DVORA, H.F., HARVEY, V.S., ESTRELLA, P., BROWN, L.F., MCDONAGH, J., DVORAK, A . M.A. // Fibrin containing gels induce angiogenesis: im aplications for tumor stroma generation and wound healing.// Vox Sang, 1987.// p.673-686., v.57.

EGKHER, E., SPÄNGLER, H., SPÄNGLER, H.P.// Indications and limits of fibrin adhesive applied to traumatological patients: fibrin sealant in operative medicine.// Springer, 1986.// p.144-153., v.7.

GUST R., KLEINE P.,FABEL H.// Tetracylinplerodese bei rezidivierenden malignen Pleuraergüssen. Eine randomisierte Vergleichsunter-sunchung: pleurodesis by fibrin sealant and tetracyclin in recurrent malignant pleural effusions.// Med Klin, 1990.// p.18-23., v.85.

HERMANS, J., MACDONAGH, J.// Fibrin: structure and interactions.// Semin Thromb Hemost, 1982.// p.11-24., v.8.

KEVY, S.V., JACOBSON, M.S., BLASETTI, L.// An automated device for the rapid preparation of autologous fibrin.// La Jolla, 1996.

KOIKE T., HIRONO, T., EGUCHI, S., NAGASHIMA, A., FURUKAWA, T., YASUMOTO, K., SUGIMACHI, K., NIIZUMA, M., KAWAMURA, I., HAIATA, Y., YAIITA, H., HIROTA, N., SAKAMOTO, R., SUZUKI, K., NAGASHIMA, Y., MORIYAMA, R.// Sealing of Air Leakage in Lung Surgery by Fibrin Adhesive.// Manuscript of study results, 1985.

KRAM, H.B., NATHAN, R.C., MACKABEE, J.R., KLEIN, S.R., SHEEMAKER, W.C.// Clinical use of nonautologous fibrin glue.// Am Surg, 1998.// p.570-573., v.54.

MARTINOWITZ, U., SCHULMAN, S.// Fibrin sealant in surgery of patients with a hemorrhagic diathesis.// Thromb Haemost, 1995.// p.486-492., v.74.

MARTINOWITZ, U., MAZAR, A.L., TAICHER, S., VARON, D., GITOL, S.N., RAMOT, B., RAKOCZ, M.// Dental extractions for patients on oral anticoagulant therapy in: oral medicine and oral pathology.// Mosby Year Book, Inc., 1990.// p.247-277., v.70.

MATRAS, H.// Fibrin seal: the state of the art and oral maxilofac.// Surg, 1985.// p.605-611., v.43.

MORAWITZ, P.// Die chemie der blutgerinnung: chomistry of coagulation.// Erg. Physiol., 1995.// p.307-422., v.4.

MOSHER, D.P.// Cross-linking of fibronectin to colagenous proteins.// Mol Cell Biochem,1984.// p.63-68., v.58.

MOURITZEN, C., DRÖMER, M., KEINECKE, H.O.// The effect of fibrin glueing to seal bronchial and alveolar leakages after pulmonary resections and decortications.// Eur J. Cardio-thorac Surg, 1993.// p.75-80., v.7.

RADOSEVICH, M., GOUBRAN, H. A., BURNOUF, T.// Fibrin selant: cientific rationale, production methods, properties, and current clinical use.// Vox Sanguinis, 1997.// p.133-143., v. 72.

REDL, H., SCHLAG, G., DINGES, H.P.// Methods of fibrin seal application.// Torac Cardiovasc Surg, 1973.// p.223-227., v.30.

REISS, R.F.// Autologous fibrin glue: production and clinical use.// Transfus Med Rev., 1996.// p.85-92., v.2.

RIQUET, M., CARNOT, F., GALLIX, P., CALLISE, D., LEFEBRE, F., RABAUD, M.// Biocompatibility of elastin-fibrin material in the rat.// Biomaterials, 1990.// p.518-520., v.11.

ROBERT M. BERNE, M.D., MATTHEW N. LEVY, M.D.,CHARLES ALFRED ESBÉRARD.// Princípios de fisiologia.//Guanabara Koogan,1991.// p.165-169.

SIERRA, D.H.// Fibrin sealant adhesive systems: a review of their chemistry, material properties and clinical applications.// J. Biomater Appl., 1993.// p.309-352., v.7.

TAMAKAI T., AOKI N.// Crosslinking of a 2-plasmin inhibitor to fibrin catalized by activated fibrinstabilizing factor.// J Biol Chem 1982.// p. 14767-14772., v. 257.

WILLIANS, N.S., LEWIS, C.T.// Bronchopleural fistula: a review of 86 cases.// Br J. Surg, 1976.// p.520-522., v.63.


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